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Cáncer de ovario y su patrón de recurrencia

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Cáncer de ovario y su patrón de recurrencia

Aspectos Genómicos e Inmunológicos

Por: Dra. Dolores Gallardo Rincón, Profesora II Conferencia Internacional en Inmuno-Oncología y Responsable del Programa de Cáncer de Ovario en el Instituto Nacional de Cancerología

Oncologia.mx.- Es bien conocido que las pacientes con  cáncer de ovario se diagnostican en EC IIIC y IV, en más del 75 %, y que a pesar de que existe un tratamiento con cirugía y quimioterapia exitoso para esta enfermedad, la recaída ocurre con mucha frecuencia. En este segundo congreso internacional de Inmunooncología celebrado en la ciudad de Obregón los pasados días primero, del primero al tres  de diciembre, hemos presentado un  análisis de este patrón de recaída, en la experiencia del Instituto Nacional de Cancerología (INCan)  y su relación con factores inmunológicos.

En  una población de 164 pacientes atendidas en los años  2011 y 2012, pacientes con un seguimiento de 4 y 5 años, 70% correspondieron a  EC IIIC y IV,  estas pacientes recayeron en el   68% y 76% respectivamente, la variedad serosa papilar de alto grado (SPAG) predominó en las recaídas con el 70% de ellas y el  resto de subtipos histológicos tuvieron recaídas entre 30% y 40%. La variedad serosa papilar de alto grado fue  la más frecuentemente encontrada en las EC IIIC y IV. 

Una cifra basal menor a 3 g de albúmina incrementa las posibilidades de recurrencia en un 80%, mientras que una cifra de albúmina igual o mayor de 4 g la posibilidad de recaída disminuye en un  27%.

Entre los factores que influyen para que se presente la recaída están: las mutaciones de genes, la presencia de células madre tumorales remanentes posterior al tratamiento con quimioterapia  y factores inmunológicos. 

Se conoce que existe un gran sinnúmero de mutaciones genéticas que forman un enramado de interacciones, la recurrencia se suscita por lo regular producto de mutaciones pre-existentes con muy pocas mutaciones nuevas. Dentro de las mutaciones conocidas destacan las de los genes TP53, BRCA1, 2, FN1, HSPG2, SDC1, LAMA5, ITGAV, 16A1, CSF1, UBC, entre otras. La relativa naturaleza estable del genoma en el subtipo histológico SPAG  abre una oportunidad para terapias dirigidas, que en este caso es fundamental ubicar mutaciones de genes que en efecto sean esenciales para la supervivencia de la célula, es decir “genes drivers” esto se puede identificar si al quitar el gen mutado y la proteína producida por este gen,  la célula tumoral puede sobrevivir es que no se trata de una mutación relevante,  efecto  “knock out”. 

En cuanto al papel que tienen las células madres tumorales se agrupan en diferentes clonas  y son resistentes a la quimioterapia, permanecen quiescentes, son capaces de producir diversas citocinas de mal pronóstico, entre las que se encuentran la interleucina 6,10, el factor de necrosis tumoral y el factor de crecimiento tumoral beta,  en estudios in vitro se sabe que la metformina puede inhibir el crecimiento y la proliferación de estas células. 

En cuanto a los factores inmunológicos, comentar que el cáncer de ovario es considerado un tipo de cáncer inmunogénico, debido a que  se ha identificado conoce que una concentración alta de linfocitos CD3,  CD8,  gama delta  y linfocitos T infiltrativos del tumor (TIL), se correlaciona con mejor pronóstico.  

La célula dendrítica es la presentadora de antígeno tumoral a la célula T mediante un receptor de linfocito T (TCR) y su coreceptor (B7) sin embargo es inhibido por la presencia de los receptores PD1 y su ligando PDL1 y del antígeno 4 del linfocito T (CTL4) que ocasionan inhibición de la proliferación de linfocitos T y de la producción de  citocinas de buen pronóstico (IL2, 12, interferón gama)  

Agentes inmunosupresores son los linfocitos Treg,  las células mieloides supresoras  y las  células dendríticas de tipo tolerogénicas, que propician  escape inmunológico.

La cirugía citoreductora significativamente reduce la proporción  de células Treg, incrementando la proporción de células CD8 e interferón gama en sangre periférica, reduciendo los niveles de interleucina 10, así mismo la respuesta a la quimioterapia basada en platino es mejor cuando tenemos mejores niveles de CD3 y linfocitos TIL (linfocitos que infiltran al tumor), la quimioterapia es capaz de disminuir a los linfocitos Treg. 

Alta expresión de PD1 y su ligando PDL1, así como de CTL4 se asocian a peor pronóstico,  actualmente se corren estudios clínicos que evalúan el uso de diversos agentes inmunológicos  anti PD1, anti PDL1 y anti CTL4 dentro de los cuales se encuentran:   Pembrolizumab + Qt;  Niraparib + Pembrolizumab; Atezolizumab + Bevacizumab;  Durvalumab + Qt;  Avelumab + Qt, Ipilimumab + Qt, Todos estos esquemas contemplan tratamiento de mantenimiento con estos agentes inmunológicos experimentales. 

También están siendo diseñados estudios experimentales con  el uso de vacunas basadas en péptidos. 

Ante la realidad de esta neoplasia cuyo comportamiento es el de una alta quimiosensibilidad con un patrón de recaída también muy alto, es obvio que se requieren de  estrategias terapéuticas que eviten la recaída y de mejores terapias de mantenimiento, la Inmunoterapia en Oncología ofrece una prometedora avenida terapéutica.  

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